בחר עוזר מתוך רשימה ארוכה של בעלי בריתו החזקים של ספיידרמן והחלף בין קלע הרשת לסיידקיקס שנבחרו בכל עת במהלך המשחק כל עוזר, טוב או רע, כולל תכונות ייחודיות משלו שיסייעו לספיידרמן לאורך כל האתגרים של המשחק. להילחם נגד נבלים סופר סרטים ואז, באמצעות מערכת לחימה חדשנית, להתמודד מול ולהביס כמה מנבלים העל הידועים לשמצה ביותר של סרטי ספיידרמן כמו דוק אוק, סנדמן וגובלין ירוק, ואז להמיר אותם להצטרף לרשימת העוזרים הפוטנציאליים של ספיידי. מצב שיתוף פעולה ייחודי מאפשר לחברים להצטרף למשחק בכל עת ולהשתלט על העוזר של ספיידרמן. משחק במצב שיתוף פעולה לשני שחקנים מאפשר לשחקנים לגלות דרכים חדשות להתגבר על מכשולים ואויבים. ככל שהשחקנים מתקדמים במשחק, זירות קרב נפתחות, שם קרב אחד על אחד עם כל גיבור על או נבל יכול להתרחש בכל עת. הפעל מחדש את המשחק או התנסה מול מצב עם עוזר אחר ובסופו של דבר שחק כספיידרמן בחליפה שחורה (הפרסונה האפלה והאגרסיבית יותר של ספיידי) עם כוחות ויכולות שונות. בעולמות שונים, ניתן לגלות שורה של אזורים סודיים המכילים אסימונים מיוחדים במחזה הראשון, שבו שחקנים יכולים לחזור ולחקור בכל עת. בהשראת טרילוגיית סרטי ספיידרמן והקומיקס הקלאסי של ספיידרמן, ספיידרמן : חבר או אויב מאתגר שחקנים להביס ואז לאחד כוחות עם נמסי קולנוע ידועים לשמצה כולל דוק אוק, גובלין ירוק, ארס וסנדמן, ולצאת למסע אפי להתגבר על איום מרושע עולמי. לאורך הסיפור המקורי של המשחק והקרבות המרתקים, האוהדים שולטים בספיידרמן ואחד ממספר רב של גיבורי-על או עוזרי נבל-על ושולטים במהלכי לחימה וסגנונות ייחודיים תוך מעבר בין דמויות לביצוע קומבינות צוות ולהביס אויבים.
